Procesos industriales de producción de penicilinas semisintéticas

¿A cuántos de vosotros no le han recetado alguna vez el médico Clamoxyl® cuando ha tenido una pequeña infección bacteriana? Pues bien, este antibiótico tan conocido y utilizado pertenece a la familia de las penicilinas. Clamoxyl® es el nombre comercial que se le da a la Amoxicilina, un tipo de penicilina obtenido mediante síntesis. Como la Amoxicilina, existen gran variedad de penicilinas y son las llamadas “penicilinas semisintéticas”.

Las penicilinas semisintéticas han conseguido resolver algunas de las limitaciones que poseen ciertas penicilinas naturales, como pueden ser la penicilina G o la penicilina V [1]. Las penicilinas naturales son producidas por gran cantidad de hongos del tipo Aspergillus o de Penicillium [2] y gracias a la forma de su estructura son capaces de atacar a ciertas bacterias. El principal problema que presentan es que son ligeramente inestables en medio ácido y son muy susceptibles al ataque de unas enzimas llamadas ß-lactamasas, presentes en gran variedad de microorganismos y que destruyen la estructura de la penicilina, perdiendo así su funcionalidad.

Las penicilinas semisintéticas se obtienen mediante síntesis química a partir del ácido 6-aminopenicilánico, o también llamado 6-APA [3]. La molécula de penicilina G tiene como base la estructura del 6-APA a la cual se encuentra unida una cadena lateral (ácido fenilacético), que es la que determina las diferentes propiedades de las penicilina. Dependiendo de la cadena lateral que se encuentre unido al 6-APA, tendremos un tipo de penicilina u otra.

Ahora, ¿pero cómo conseguimos producir este tipo de penicilinas? Tan sólo necesitamos obtener el 6-APA y adicionarle la cadena lateral que deseemos de cara a la penicilina que queramos obtener [4]. Por esta razón, la mayor complicación que existe en el proceso de la fabricación de las penicilinas semisintéticas es la obtención del 6-APA.

Para poder obtener el 6-APA es necesario primero tener penicilina G o penicilina V (naturales) como precursor. A continuación, es necesario realizar tres etapas:

  • La fermentación del microorganismo
  • Recuperación de la penicilina
  • Obtención del 6-APA

La primera de ellas, la fermentación del microorganismo, se realiza mediante un sistema llamado de “Fed-Batch” que consiste en realizar el cultivo del microorganismo (Penicillium chrysogenum) de forma escalonada, pasando de menor a mayor escala, llegando al volumen del biorreactor. De no hacerse de esta manera (sino cultivando el microorganismo directamente en el biorreactor), el tiempo de fermentación sería muy elevado, haciendo el proceso poco viable. Con esta operación  lo que se busca es el crecimiento del microorganismo que va a producir la penicilina, no la producción en sí del antibiótico.

Una vez tenemos el “caldo de cultivo” en el biorreactor (con un volumen de varios miles de litros), se realiza una fase de crecimiento, en la que se aportan los nutrientes necesarios al medio (azúcares, sales, etc.) para que el microorganismo se desarrolle correctamente y se alcance un volumen de microorganismos suficiente para obtener la producción deseada.

Es necesario mencionar que los antibióticos sólo son producidos por los microorganismos cuando se encuentran en una situación de “emergencia”. Esto es, por ejemplo, cuando un hongo crece en presencia de otros microorganismos, como pueden ser las bacterias, ambos compiten por el alimento presente en el medio. Por esta razón, los hongos han desarrollado la producción de los antibióticos. Una muy buena forma de eliminar la competencia.

Para que los microorganismos que tenemos en el biorreactor comiencen a producir penicilina, es necesario crear una situación en la que el hongo no se encuentre muy cómodo, es decir, tenemos que generarle estrés. Para ello, le aportamos menos nutrientes al medio, comenzándose así la producción de penicilina. En la industria, para que el proceso de producción se realice mejor, se le añade al medio de reacción el precursor (la cadena lateral) de la penicilina G, que es el ácido fenil-acético.

La segunda etapa de la producción industrial de penicilinas es la del proceso de recuperación. Éste se realiza mediante una serie de filtros en la que se va a separar la parte líquida del medio de reacción de la sólida, que está constituida por el micelio del hongo. Para evitar tener pérdidas de penicilina, se lava la parte sólida que se ha separado para poder arrastrar las pequeñas (pero valiosas) cantidades de penicilina que haya podido quedarse atrapada en el micelio y así juntarlo con las aguas del filtrado. A continuación, se utiliza una serie de compuestos orgánicos para extraer la penicilina del agua de filtrado y poder llevarla a purificarla mediante un proceso de cristalización.

Para poder realizar las producción de penicilinas semisintéticas, es necesario ahora realizar la rotura de la molécula de la penicilina G para la obtención del 6-APA y de la cadena lateral. Esto hasta hace no mucho tiempo se realizaba mediante métodos químicos, pero en la actualidad se realiza mediante métodos biotecnológicos, haciendo uso de una serie de enzimas llamadas “penicilina acilasas”. Este tipo de enzima, cataliza la ruptura del enlace existente entre el 6-APA y la cadena lateral de la penicilina en cuestión.

De esta manera, ya estamos en la disposición de fabricar la penicilina que deseemos sólo adicionando la molécula de 6-APA que acabamos de obtener la cadena lateral que le corresponde (en forma de cloruro de ácido).

Ya lo ven. Hace menos de un siglo que Alexander Flemming descubrió la penicilina, casi por accidente, y ahora somos capaces de fabricar penicilinas “a la carta”.

Borja D. Maldonado

BIBLIOGRAFÍA

[1]http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_General/FG_T62.pdf

[2] http://www.science.oas.org/Simbio/mbio_ind/cap9_mi.pdf

[3] http://darwin.usal.es/profesores/pfmg/sefin/MI/tema15MI.html

[4] “Enzyme biocatalysis (principles and applications)” Andrés Illanes (2008) Ed. Springer

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