Ana Belén García Ruano 

Las inmunodeficiencias primarias son un grupo de desórdenes hereditarios de la función del sistema inmune. Muchos de ellos están asociados a defectos en un único gen, sin embargo, otros son el resultados de un defecto multigénico o representan interacciones entre características génicas y el medioambiente, infecciones o estrés.

Aunque las inmunodeficiencias primarias son enfermedades relativamente raras, existe una intensa investigación que ha proporcionado un gran entendimiento sobre los mecanismos moleculares de estas patologías, así como un gran avance en el diagnóstico temprano y en terapia génica.

Vamos a intentar hacer un resumen de las diferentes inmunodeficiencias hablando  tanto de sus manifestaciones clínicas más importantes así como de elementos esenciales de su fisiopatología a nivel molecular.

DEFICIENCIAS DE ANTICUERPOS.

1. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia. En el feto humano hallamos IgG que provienen de la madre durante la gestación. Esta Ig desciende gradualmente durante los primeros 6 a 12 meses de vida comenzando la producción endógena de la misma. Como consecuencia, durantes estos meses suelen existir complicaciones en las infecciones del tracto respiratorio, sepsis e infecciones con enterovirus.
2. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o enfermedad de Bruton. Es la más común e interesantemente, todas las distintas mutaciones que la producen (por ejemplo en el gen de la cadena pesada de la IgM…) conducen a un bloqueo en el desarrollo de los linfocitos B.
3. Síndrome de hiper-IgM. Se caracteriza por niveles bajos de IgG e IgA con niveles normales de IgM resultado de un defecto en la enzima que edita el RNA (AICDA). Esta enzima es necesaria para la hipermutación somática y el cambio de clase en las células B.
4. Inmunodeficiencia común variable (IDCV). Se caracteriza principalmente por niveles bajos de IgG (a menudo con IgA) junto con un importante deterioro en la producción de anticuerpos en respuesta a vacuna o infecciones. Parece estar asociada al locus MHC.
5. Déficit de IgA. Es bastante frecuente, pero la mayoría de los enfermos son asintomáticos, aunque si sufren mayor número de infecciones respiratorias. También parece tener una asociación con las moléculas de HLA, aunque la producción específica de anticuerpos está intacta en el déficit de IgA.
6. Déficit de subclases de IgG. La producción de ac está dañada sobre todo en respuesta a antígenos polisacarídicos (por ejemplo la cápsula del neumococo).

DEFICIENCIA CELULAR.

Existen varias lesiones genéticas que dañan los mecanimos de los efectores celulares, tales como linfocitos T, células NK y células mononucleares dejando la producción de ac intacta. Cinco de las lesiones descritas afectan a la ruta de las citoquinas aumentando la frecuencia de infecciones por organismos intracelulares como micobacterias. También se ha observado que la mutación en AIRE (regulador autoinmune) está asociada con una forma de respuesta autoinmune en una amplia variedad de tejidos endocrinos y la enfermedad es conocida como síndrome poliglandular autoinmune tipo 1.

DEFICIENCIAS COMBINADAS.

Este grupo de desórdenes ha sido defindido como SCID (inmunodeficiencias combinadas severas). A menudo cursa con ausencia total en la función de los linfocitos. Las manifestaciones clínicas más comunes incluyen diarrea crónica, infecciones respiratorias e infecciones sistémicas. Se producen como resultado de mutaciones en una serie de genes.

• T-B+SCID (ausencia de células T con función normal en células B). En estos pacientes han sido descritas 4 mutaciones. La más frecuente ocurre en el gen de la IL12RG y está asociada al cromosoma X.
• T-B-SCID (alifocitosis). La mitad de estos pacientes presentan mutaciones en uno de los dos genes que regulan la recombinación somática de las inmunoglobulinas y del receptor de las células T (RAG1 y RAG2). Una variante de esta inmunodeficiencia es el Síndrome de Omenn cuya mutación es sólo parcial.
• ADAD (deficiencia de adenosina desaminasa). Es un tipo de SCID con herencia autosómica recesiva. Este defecto afecta a la síntesis de nucleótidos.
• Afectan a la señalización a través del receptor de células T. Incluye muaciones en CD45 (tirosina fosfatasa), en las cadenas gamma y epsilon del CD3 y en la tirosina kinasa ZAP70.
• Ausencia de TAP1 y TAP 2, por lo que se inhibe la expresión de moléculas MHC clase I y existirá una deficiencia selectiva de células T CD8+.
• Deficiencia de MHC clase II con lo que disminuyen las células T CD4+ llevando a una profunda inmunodeficiencia.
• Mutaciones en DCCE1C que codifica la proteína ARTEMIS con función desconocida. Esta mutación conduce a un SCID con sensibilidad a la radiación.
• Síndrome de WiskottAldrich ligado al cromosoma X. Consiste en una clásica triada: eccema, trombocitopenia e inmunodeficiencia. Es debido a una mutación en la proteína WASP que conecta la ruta de la señalización de células T con los mecanismos reguladores necesarios para la activación de células T.
• Ataxia-telangiectasia (A-T). El gen afectado en esta enfermedad es el ATM, el cual tiene un papel crítico en la detección de roturas en la doble cadena de ADN.
• Síndrome de DiGeorge. Ausencia o disminución en el desarrollo del timo, malformaciones cardíacas, hipoparatiroidismo, hipocalcemia y dismorfismo facial.
• Síndrome de hiper IgM ligado al cromosoma X. Resulta de una mutación en el TNFSF5 (miembro 5 de la superfamilia del TNF) que codifica para una proteína llamada CD40 ligando. Esta molécula interacciona con el CD40 de las células B y CPA jugando un papel muy importante en la producción de anticuerpos.
• El factor de transcripción nuclear NF-kappabeta es crítico para la regulación de la expresión de una variedad de genes importantes en la inflamación y la inmunidad.
• Desorden linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP). Es un grupo de enfermedades debidas a mutaciones en el gen que codifica para la proteína SH2D1A que participa en la señalización de un rupo de moléculas de superficie leucocitaria. Uno de las manifestaciones más comunes de este desorden son las mononucleosis.

DEFECTOS EN LA FAGOCITOSIS.

La forma clásica de la disfunción en la fagocitosis en la enfermedad crónica granulomatosa (CGD). tanto ligada al cromosoma X como en su forma autosómica recesiva. Todas son causadas por mutaciones que afectan al complejo de oxidación fagocitario, el cual produce sustancias microbicidas tales como peróxido de hidrógeno y radicales superóxido. Estos pacientes son muy susceptibles a infecciones por S. aureus y Aspergillus.

El síndrome de Chediak-Higashi es causado por mutaciones que afectan a la proteína transportadora lisosomal (LYST) que impide la formación normal de fagolisosomas y melanosomas.

DEFICIENCIAS EN EL COMPLEMENTO.

Han sido descritas en todo los componentes del complemento exepto en el factor B. Defectos en los componentes tempranos conducen a patologías inflamatorias autoinmunes como el LES. En cambio, deficiencias en los componentes tardíos están asociados a infecciones por N. meningitidis y a enfermedades reumáticas.