Las células NK constituyen aproximadamente 15% del total de linfocitos en personas saludables formando  parte de la inmunidad celular, su función principal es el reconocimiento de  “la ausencia de lo propio”, de este modo pueden controlar células que escapan al control del organismo, no obstante las células tumorales presentan unos de los problemas más graves  puesto que en su gran mayoría y de forma muy generalizada siguen expresando los mismos fenotipos de HLA en la superficie celular del individuo; las células tumorales al expresar en superficie las moléculas HLA, las células NK las reconocen como propias y éstas pasan desapercibidas a su control, por eso en estudio han usado la línea celular K562 cuya característica principal es la ausencia total en superficie de moléculas HLA, lo que la convierten en una diana extremadamente sensible a la lisis mediada por las células NK  en todos los ensayos de citotoxicidad realizados. Existen algunas enfermedades cancerosas como es el caso que presentan IMAI et al. Líneas celulares de una leucemia linfoblástica aguda donde mediante el uso de receptores quiméricos en las células NK primarias pueden solventar en parte la resistencia de las células cancerosas. En este estudio se basan en el concepto de que los receptores quiméricos en las células NK pueden tolerar las señales de inhibición mediadas por el HLA; así que para ello había que determinar las condiciones de cultivo más favorables para la expansión de células NK. Primero se desarrollo  un método novedoso que permitía una rápida y selectiva  proliferación de las células NK primarias CD56⁺CD3^- . Se logró una expresión estable de receptores quiméricos en células NK usando un vector retroviral pseudotipado consiguiendo expandir específicamente células NK primarias CD56⁺CD3^-   empleando varias citoquinas que las estimulan como la IL-2, IL-12, IL-15. Las células NK pueden ser estimuladas por dos moléculas que no contienen las células K562 en superficie, siendo uno de ellos el ligando 41BB que conduce a  señales de activación después de unirse al CD137 (41BB), que es expresado en la superficie de las células NK.Y la otra molécula es la IL-15, es una citoquina muy conocida, usada para la proliferación y supervivencia de las células NK. Por esto se paso a modificar genéticamente las células K562 obteniendo las líneas celulares que denominan K562-41BBL, K562mb15, K562-mb15-41BBL; estás células expresaran en superficie el ligando para 4-1BB, el receptor para IL-15 o ambos. Las células que provocan mayor proliferación de las células NK son las denominadas K562-mb15-41BBL, la contribución de la señalización a través de 4-1BB es importante sobre todo debido a su actividad antitumoral estos hallazgos también se han desarrollado mediante el uso de anticuerpos anti-41BB que activa las células NK murinas (Pan PY et al). La adición de 4-1BB está asociado a un incremento en la actividad celular, producción de IFN-γ y factores estimuladores de colonias de granulocitos y macrófagos.Las células NK de sangre periférica fueron obtenidas de pacientes ALL ( leucemia linfoblástica aguda). Tras una semana de cultivo con las células K562-mb15-41BBL se restablecieron en un rango entre 1350% y 3680%  respecto a los controles, la coexpresión en superficie de membrana de IL-15 y 4-1BBL actúa sinérgicamente aumentando  la proliferación de células NK CD56⁺CD3^-   sin la proliferación concomitante de Linfocitos T. Tras la expansión y transducción se obtuvieron altos niveles en superficie de receptores quiméricos en las células NK y a través de un análisis por Western Blotting  observaron que se expresaban en ambas configuraciones tanto monoméricas como diméricas. Entonces se analizaron los efectos relativos antileucémicos de las células NK modificadas genéticamente con receptores quiméricos contra CD19 expresado en las células B malignas. El incremento de la citotoxicidad de las células NK es llevado a cabo a través de  señales coestimulatorias mediadas por 4-1BB.Recientes estudios han enfatizado el potencial de la terapia con células NK en trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas puesto que en modelos murinos de trasplante las células NK del donante pueden lisar células  leucémicas del hospedador. Infusiones de células T activas del donante pueden llevar a un alto riesgo de GvHD (enfermedad injerto contra el hospedador) mientras que infusiones puras de células NK CD56⁺CD3^-   no tienen ese riesgo. Las células NK alogénicas pueden ser más efectivas. Los ensayos de citotoxicidad contra las células de leucemia autólogas procedentes de muestras de médula ósea de líneas celulares ALL que expresan bajos niveles de HLA ,mostraban una  citotoxicidad  mas baja que la observada  con la línea celular K562, sólo un 50% de las células ALL  fueron lisadas con un radio 40:1 (célula efectora: célula diana), puesto que  expresan los alelos HLA-C que se unen a la mayoría de los receptores KIRs , confiriéndoles resistencia frente a las células NK , por el contrario  tenían una alta sensibilidad a las células NK que expresan anti-CD19. Con todo esto podemos concluir que  las células NK que expresan señales a través de los receptores quiméricos tienen mucho más poder de actividad antileucémica que las células NK no modificadas y pueden  lisar dianas celulares independientemente de su perfil HLA.Esta estrategia puede ser usada con numerosas moléculas identificadas como dianas potenciales de receptores quiméricos basados en la terapia celular en pacientes con cáncer (IMAI et al).