Sanidad

Muchas veces hemos escuchado hablar de los “niños burbuja”, se han realizado películas y escrito numerosos titulares al respecto pero muy pocas personas  conocen cual es la enfermedad que se esconde tras este nombre, qué problemas genéticos la desencadenan, cuales son sus síntomas y sobre todo las vías de curación que en la actualidad se están desarrollando como posibles soluciones a un problema tan complejo. En este post trataré de analizar brevemente todas estas cuestiones intentando romper mitos, habladurías y dando una visión objetiva sobre temas tan controvertidos como la terapia génica y sus consecuencias, especialmente en los niños que padecen esta inmunodeficiencia. Intentaré simplificar al máximo las ideas y utilizar los términos mas sencillos de los que disponga puesto que lo mas importante es que toda la información aquí contenida pueda ser comprendida por la gente de a pié que desconoce lo que es un alelo, un gen, un vector etc y para los que términos como mutagénesis les suenan mas a chino que ha castellano. Es por esto que en ocasiones me tomaré ciertas licencias dejando a un lado los formalismos para que se pueda entender mejor el tema que voy a tratar.

La SICD (Síndrome de inmunodeficiencia combinada severa) es un conjunto de enfermedades heterogéneas y hereditarias caracterizadas por una profunda alteración de las células T, de forma que aunque en ocasiones no existe ninguna alteración de la diferenciación de las células B estas no pueden desarrollar su función con normalidad, en otras ocasiones tantos estas células como las NK  tampoco desarrollan una función normal. En el sistema hematopoyético (se podría decir que este sistema es el que produce las células sanguíneas) existen diferentes tipos celulares, estas células son los glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos (células del sistema inmune). Dentro de los glóbulos blancos existen a su vez distintos linajes, así en una persona normal podemos encontrar linfocitos T y linfocitos B de diferentes tipos, además de muchas otras  células como macrófagos, mastocitos etc, que se diferencian entre otras cosas por las proteínas que expresan en superficie y que por tanto nos pueden servir para identificarlos denominándose entonces marcadores. Para que los linfocitos B se activen frente a un antígeno dado (virus, bacterias…) es necesario que interaccione con una célula T, pero si las células T son deficientes los linfocitos B no pueden activarse y por tanto la respuesta inmune de la persona, si es que existe, será cuanto menos deficiente. Esto es lo que ocurre en los niños que sufren SICD cuyo sistema inmune esta deprimido y por tanto desde el nacimiento se ven afectado por numerosas infecciones que hacen peligrar seriamente su vida por lo que raramente llegan a la edad adulta, una simple varicela puede matar a uno de estos niños.

¿Pero que tipo de defecto puede tener unas consecuencias tan graves y que afecten a tantos tipos de células diferentes? Evidentemente un defecto genético, el 50% de los pacientes con SICD presentan una mutación en la cadena γ (γc) común de los receptor para citoquinas que produce la SICD ligada a X. Los receptores para citoquinas están presentes en tanto en las células B como en las T (entre otras) y son extremadamente importantes ya que las citoquinas que se unen a ellos son unas proteínas imprescindibles en el desarrollo, diferenciación y maduración de estas células. Podrían considerarse mediadores solubles de la comunicación intercelular que es tan importante a la hora de montar una respuesta inmune ordenada y eficaz. Si la cadena común de los receptores de estas proteínas esta mutada ( la cadena γc es un componente esencial de los complejos de receptores de citoquinas con alta afinidad por las citoquinas 2, 4, 7, 9, 15 y 21) su ausencia producirá una señalización anormal a través de éstos que da lugar a muchos defectos inmunológicos de los cuales el mas llamativo es la interrupción severa del desarrollo de las células T y NK, y la disfunción intrínseca de las células B, que como ya expliqué, en muchos casos están presentes en cantidades normales (Gene therapy of X-linked severe combined immunodeficiency by use of pseudotyped gammaretroviral vector H.Bobby.Gaspar et al . Lancet.Vol364, december, 18/25. 2005).

La SICD-X1 tiene una incidencia de aproximadamente 1/200,000 nacimientos/año y la supervivencia de estos niños depende de la reconstitución del desarrollo y la función  de las células T mediante el trasplante de una médula ósea halogénica (de un donante). Si el donante de la familia es compatible, este proceso es altamente satisfactorio presentando una supervivencia de mas del 90%, en parte porque la ausencia de células T y NK en estos pacientes permite el desarrollo las células del donante sin condiciones mielosupresivas, sin embargo, en muchos casos no existen donantes familiares compatibles  y la supervivencia tras los  trasplantes de médula ósea de un donante haploidéntico relacionado (generalmente padre/madre) no es tan buena, en parte debido a la toxicidad derivada del uso de quimioterapia para incrementar las posibilidades de un injerto eficaz y una buena restauración de la inmunidad. Hoy en día el transplante de médula y la terapia génica son los únicos tratamientos para este tipo de pacientes, de hecho la terapia génica somática es una buena estrategia para corregir enfermedades linfohematopoyéticas como ésta debido a que las células transfectadas ( células a las que se les ha insertado el gen que codifica para la cadena γc funcional) presentan una ventaja selectiva frente a las que no lo están y esto aumenta la supervivencia de los precursores hematopoyéticos mutantes (células transfectadas insertadas en  la médula del paciente que darán lugar a las diferentes células del sistema inmune) que funcionan correctamente.

¿Pero que es esto de la terapia génica? En la mayoría de los estudios de la terapia génica, un gen “normal” se inserta en el genoma para sustituir un “anormal. Un portador llamado vector se utiliza para entregar el gen terapéutico a las células diana del paciente. Actualmente, el tipo más común de vector son virus que genéticamente se han alterado para llevar el ADN normal del ser humano. Los virus han desarrollado formas de encapsular y entregar sus genes a las células humanas. Los científicos han intentado reproducir esta capacidad manipulando el genoma viral para eliminar los genes causantes de la enfermedad e insertar los terapéuticos.

El primer paciente en ser sometido a un tratamiento de terapia génica en EEUU fue un niño de 4 años llamado Asentí Deshila, el 14 de septiembre de 1990 los doctores extrajeron los glóbulos blancos del cuerpo del niño, dejaron las células crecer en el laboratorio, insertando el gen que faltaba en las células, y después introducir los glóbulos blancos modificados genéticamente dentro de la circulación sanguínea del paciente. Las pruebas de laboratorio han demostrado que la terapia consolidó el sistema inmune de Ashanthi; ya que no volvieron a aparecer infecciones recurrentes, pudiendo asistir a la escuela, llevando una vida normal e incluso ser vacunado contra tos ferina. Este procedimiento no era una curación; los glóbulos blancos tratados genéticamente solamente son eficaces durante algunos meses, después de los cuales, el proceso debía ser repetido (VII, Thompson [primer] 1993). Aunque esta explicación simplificada del procedimiento de la terapia génica parece todo un éxito, es poco más que un primer capítulo optimista en una historia larga.

Desde que se llevó a cabo este primer tratamiento se han diseñado muchos otros, actualmente los ensayos se centran en la transfección de células madres hematopoyéticas ex vivo que posteriormente se reinyectarán en la médula ósea del paciente. Dado que estas células son pluripotenciales (con capacidad para renovarse a sí mimas y generar células hijas que se diferenciarán en los distintos linajes linfohematopoyéticos) no será necesario inyectar células transformadas cada x meses.

Es decir, se trata de un tratamiento curativo y no paliativo.

Trabajando en esta línea se ha conseguido la curación de al menos 8 niños con SICD-X1 mediante la transferencia ex vivo del gen IL2RG, que codifica para la cadena γc, mediada por retrovirus, en células CD34⁺ autólogas de la médula ósea con una larga cadena de repeticiones LTR dirigida por el vector MFG.

Sin embargo, el principal riesgo potencial de la transferencia génica mediada por retrovirus es la mutagénesis insercional, ya que esta puede tener como resultado una integración génica al azar que a su vez podría activar tanto a protooncogenes situados a largas distancias como a genes supresores de tumores. Hasta hace relativamente poco tiempo este riesgo se consideraba bajo dado que nunca se había observado en un ensayo clínico, sin embargo, la aparición de una proliferación incontrolada de células T maduras ( con receptores  γδ⁺  o α β⁺) en tres pacientes sometidos a esta terapia tres años mas tarde de la misma desafía esta creencia (Therapeutic gene causing lymphoma? N.B.Woods et a. Nature 440. 2006).

Los clones de estos pacientes demostraban que el vector retroviral se había integrado en las proximidades del promotor del protoncogen LMO2 dirigiendo una transcripción y sobreexpresión del mismo provocando la aparición de leucemia en estos tres niños. De forma que una inserción incorrecta del vector puede dar lugar a la proliferación incontrolada de células premalignas con una frecuencia inesperada, gracias, seguramente, a la acción que ejerce el intensificador retroviral sobre el promotor del gen LOM2. Sin embargo, la cadena  γ es altamente expresada en los precursores hematopoyéticos CD34⁺ y durante todos los estadios del desarrollo de las células T y el gen LMO2 solo se expresa en los precursores y en los timocitos tempranos. De forma que no se pueda considerar que IL2RG actué como un encogen en la terapia génica humana aunque si existe la posibilidad de que este transgen terapéutico actué como un estímulo para el crecimiento incontrolado de células T cuando se sobreexpresa o se inserta en el promotor del gen LOM2 desregulando su expresión (Is IL2RG oncogenic in T-cell development? (N.B.Woods et al. Nature 440, 1123. 2006).

Por tanto, no es cierto que la terapia génica provoque linfoma en estos casos sino que este solo se genera en casos muy concretos y debido a una mutagénesis insercional. De momento la terapia génica es una de nuestras mejores bazas para curar a niños que portan este tipo de enfermedades.

Por Diana Carranza Domínguez

La línea de melanoma Ando2 obtenida del laboratorio del Dr. Pierre Coulie en Bruselas, deriva de una metástasis en el ganglio linfático clavicular izquierdo del paciente ANDO;  resultados previos de esta línea muestran que sólo expresa en superficie uno de sus haplotipos (correspondientes a los alelos HLA-A32, HLA-B40, HLA-Cw3).Se realizó un ensayo con 8 microsatélites del cromosoma 6 obteniendo una pérdida completa de uno de sus cromosomas 6. La línea de melanoma Ando2 fue transfectada con uno de sus alelos perdidos para poder determinar si la línea celular había sido inmunoseleccionada, se utilizo el vector pcDNA 3.1/V5-His-TOPO^® que permite realizar una clonación del producto de PCR con una elevada eficiencia; la línea celular resultante se denominó Ando-T1E3 (obteniendo varios clonos estables). El objetivo de la obtención de esta célula es el de realizar ensayos de estimulación de CTLs mediante cultivo de células tumorales y linfocitos (MLTC) por dilución límite (LDA), los resultados obtenidos muestran que existen linfocitos CD8⁺ capaces de reconocer específicamente a la línea transfectada con el gen HLA A*0201, luego la línea de melanoma ANDO-2 ha sido inmunoseleccionada. Para poder determinar la oncogenicidad de la línea ANDO2 se inyectaron 5×10⁶, 2.5×10⁶,1×10⁶ de células en la pata de ratones nu/nu ; la única dosis en la que se desarrolla el tumor es de 5×10⁶  células  y para nuestra sorpresa estudios de inmunofluorescencia a través de análisis por citometría de flujo mostraban una ausencia total de expresión en superficie de moléculas HLA de clase I y una expresión de novo de moléculas HLA de clase II, a esta línea celular la denominamos ANDO-NUDE que al ser tratada con IFN-γ recupera de nuevo su expresión de moléculas HLA en superficie. Con los resultados obtenidos tras el paso de la línea Ando2 en ratones nude, realizamos el mismo estudio con las líneas de melanoma Ando2, Ando-T1E3 y Ando-Nude. Se inyectaron 5×10⁶ de células en la pata de ratones nu/nu y SCID-Beige, cuando los tumores alcanzaban entre 8-10mm eran extirpados, disgregados y adaptados a cultivo haciendo un estudio de su fenotipo tanto del tumor disgregado como de la línea establecida en cultivo, las líneas obtenidas desde Ando2 en ratones SCID-Beige las denominamos SBAd -(1,2,3,4,5,6) mostrando una pérdida total del locus B y una bajada significativa del locus A, tras el tratamiento con IFN-γ recuperaban toda su expresión en superficie de moléculas HLA de clase I y una expresión de novo de moléculas HLA de clase II, los resultados en los  ensayos de citotoxicidad con las células mononucleares procedentes del bazo de los ratones fueron negativos, es decir, no existe interacción de las células blancas del ratón en nuestro sistema xenogénico, luego esta pérdida de expresión en superficie es un fenómeno intrínseco de la célula. El conjunto de las líneas celulares ANDO2, ANDO-T1E3, ANDO-Nude y SBAd constituyen el Sistema Ando-2, donde tenemos 4 líneas parenterales: Ando2 (expresión en superficie de un haplotipo HLA de clase I), Ando-T1E3 (expresión de un haplotipo más el transgen A2), Ando-Nude (ausencia total de expresión de moléculas HLA de clase I) y SBAd- (débil expresión del alelo A32) (Paco et al. Int. J. Cancer 2007). Para determinar la reproducibilidad de este fenómeno las líneas de melanoma pertenecientes al ESTAB (E-179, E-195 y FM93/2) que habían perdido un haplotipo se inyectaron 5×10⁶ de células en la pata de ratones nu/nu, resultados preliminares muestran  una pérdida completa del locus B y una bajada en la de expresión en superficie del locus A, determinando así que no es un fenómeno aislado del Sistema Ando2. Al mismo tiempo se realizaban ensayos de oncogenicidad de la líneas que componen el Sistema Ando2 donde la línea Ando2-Nude muestra una mayor oncogenicidad in vivo respecto a la línea Ando2 y Ando-T1E3, siendo ésta última rechazada por todos los ratones; debido a que son células parenterales y la diferencia principal entre ellas es en la expresión de moléculas HLA en superficie estamos desarrollando estudios de proliferación de hasta 96h in vitro de las líneas que conforman el Sistema Ando2, resultados preliminares muestran que la tasa de proliferación es semejante a la oncogenicidad in vivo. Estamos estudiando la relación que puede haber entre el HLA y la oncogenicidad tumoral. Vamos a iniciar un estudio de la regulación coordinada de la maquinaria de procesamiento antigénico (APM), así como de los posibles genes y proteínas que puedan estar implicados tanto en la regulación del HLA como en el ciclo celular. Carlos J. Casares Jiménez.

Las células NK constituyen aproximadamente 15% del total de linfocitos en personas saludables formando  parte de la inmunidad celular, su función principal es el reconocimiento de  “la ausencia de lo propio”, de este modo pueden controlar células que escapan al control del organismo, no obstante las células tumorales presentan unos de los problemas más graves  puesto que en su gran mayoría y de forma muy generalizada siguen expresando los mismos fenotipos de HLA en la superficie celular del individuo; las células tumorales al expresar en superficie las moléculas HLA, las células NK las reconocen como propias y éstas pasan desapercibidas a su control, por eso en estudio han usado la línea celular K562 cuya característica principal es la ausencia total en superficie de moléculas HLA, lo que la convierten en una diana extremadamente sensible a la lisis mediada por las células NK  en todos los ensayos de citotoxicidad realizados. Existen algunas enfermedades cancerosas como es el caso que presentan IMAI et al. Líneas celulares de una leucemia linfoblástica aguda donde mediante el uso de receptores quiméricos en las células NK primarias pueden solventar en parte la resistencia de las células cancerosas. En este estudio se basan en el concepto de que los receptores quiméricos en las células NK pueden tolerar las señales de inhibición mediadas por el HLA; así que para ello había que determinar las condiciones de cultivo más favorables para la expansión de células NK. Primero se desarrollo  un método novedoso que permitía una rápida y selectiva  proliferación de las células NK primarias CD56⁺CD3^- . Se logró una expresión estable de receptores quiméricos en células NK usando un vector retroviral pseudotipado consiguiendo expandir específicamente células NK primarias CD56⁺CD3^-   empleando varias citoquinas que las estimulan como la IL-2, IL-12, IL-15. Las células NK pueden ser estimuladas por dos moléculas que no contienen las células K562 en superficie, siendo uno de ellos el ligando 41BB que conduce a  señales de activación después de unirse al CD137 (41BB), que es expresado en la superficie de las células NK.Y la otra molécula es la IL-15, es una citoquina muy conocida, usada para la proliferación y supervivencia de las células NK. Por esto se paso a modificar genéticamente las células K562 obteniendo las líneas celulares que denominan K562-41BBL, K562mb15, K562-mb15-41BBL; estás células expresaran en superficie el ligando para 4-1BB, el receptor para IL-15 o ambos. Las células que provocan mayor proliferación de las células NK son las denominadas K562-mb15-41BBL, la contribución de la señalización a través de 4-1BB es importante sobre todo debido a su actividad antitumoral estos hallazgos también se han desarrollado mediante el uso de anticuerpos anti-41BB que activa las células NK murinas (Pan PY et al). La adición de 4-1BB está asociado a un incremento en la actividad celular, producción de IFN-γ y factores estimuladores de colonias de granulocitos y macrófagos.Las células NK de sangre periférica fueron obtenidas de pacientes ALL ( leucemia linfoblástica aguda). Tras una semana de cultivo con las células K562-mb15-41BBL se restablecieron en un rango entre 1350% y 3680%  respecto a los controles, la coexpresión en superficie de membrana de IL-15 y 4-1BBL actúa sinérgicamente aumentando  la proliferación de células NK CD56⁺CD3^-   sin la proliferación concomitante de Linfocitos T. Tras la expansión y transducción se obtuvieron altos niveles en superficie de receptores quiméricos en las células NK y a través de un análisis por Western Blotting  observaron que se expresaban en ambas configuraciones tanto monoméricas como diméricas. Entonces se analizaron los efectos relativos antileucémicos de las células NK modificadas genéticamente con receptores quiméricos contra CD19 expresado en las células B malignas. El incremento de la citotoxicidad de las células NK es llevado a cabo a través de  señales coestimulatorias mediadas por 4-1BB.Recientes estudios han enfatizado el potencial de la terapia con células NK en trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas puesto que en modelos murinos de trasplante las células NK del donante pueden lisar células  leucémicas del hospedador. Infusiones de células T activas del donante pueden llevar a un alto riesgo de GvHD (enfermedad injerto contra el hospedador) mientras que infusiones puras de células NK CD56⁺CD3^-   no tienen ese riesgo. Las células NK alogénicas pueden ser más efectivas. Los ensayos de citotoxicidad contra las células de leucemia autólogas procedentes de muestras de médula ósea de líneas celulares ALL que expresan bajos niveles de HLA ,mostraban una  citotoxicidad  mas baja que la observada  con la línea celular K562, sólo un 50% de las células ALL  fueron lisadas con un radio 40:1 (célula efectora: célula diana), puesto que  expresan los alelos HLA-C que se unen a la mayoría de los receptores KIRs , confiriéndoles resistencia frente a las células NK , por el contrario  tenían una alta sensibilidad a las células NK que expresan anti-CD19. Con todo esto podemos concluir que  las células NK que expresan señales a través de los receptores quiméricos tienen mucho más poder de actividad antileucémica que las células NK no modificadas y pueden  lisar dianas celulares independientemente de su perfil HLA.Esta estrategia puede ser usada con numerosas moléculas identificadas como dianas potenciales de receptores quiméricos basados en la terapia celular en pacientes con cáncer (IMAI et al). 

Hace ya años que oímos hablar de la Receta Electrónica (en 2004 nos contaban que dado el éxito se implantaría en todos los centros de salud andaluces durante ese año), que en Andalucía se llamará Receta XXI. Ahora, por fin, podemos verlo funcionar en Granada.

Aunque mis conocimientos en el tema son limitados, los medios de comunicación han hecho eco durante algún tiempo de los principales problemas a los que se enfrenta este pequeño recién nacido. Al parecer una cierta falta de previsión a nivel legislativo hace complejo ahora alcanzar la compatibilidad entre las distintas implementaciones de Receta Electrónica que hacen cada una de las comunidades autónomas de nuestro país.

A nivel tecnológico la Receta Electrónica se apoya en las conocidas Smart Cards (tarjetas inteligentes), que en España conocimos gracias a las tarjetas de prepago para las cabinas telefónicas. Sin embargo, en contra de lo que pueda parecer desde fuera, en estas tarjetas no se almacena la información real sobre los tratamientos que sigue el paciente, sino que solo se almacenan las claves necesarias para encontrar esta información en un servidor remoto. Tanto el ordenador de la farmacia como el de la consulta del médico se conectan a este servidor y almacenan o consultan los tratamientos que está siguiendo el paciente, cuando le han sido dispensados, etc. En Andalucía (desconozco si sucede igual en otras comunidades) existe además un tercer intermediario en el proceso: Los colegios oficiales de farmacéuticos. Su misión es conectar a la farmacia con el servidor central de la Junta de Andalucía, si bien a nadie le queda muy clara la necesidad real de este salto.

Sabemos también que en principio esta tecnología se aprovechará únicamente para los tratamientos de larga duración. No obstante solo con ello se logra un gran avance… ¿o no? El objetivo es descargar las consultas de atención primaria de enfermos crónicos que necesitan las recetas para sus tratamientos. Estos enfermos suponen un alto porcentaje de los pacientes que llenan las listas y salas de espera de los centros de salud.

Sin embargo puedo remontarme 10 o 12 años en el tiempo, antes de DIRAYA (Un sistema para mantener los historiales clínicos de los andaluces en formato digital), de la receta electrónica, de las citas previas en los centros de salud y de otras muchas innovaciones para recordar como obtenía mi abuela sus medicamentos. Para empezar no existían citas previas, ni un número para solicitarlas. A las 7 y media una persona repartía números a los que se habían colocado en fila ante el centro de salud. Una vez tenías el preciado número, calculabas con un poco de picaresca -si era jueves los representantes ocuparían al médico un buen rato y, si había algún enfermo grave en el pueblo, a eso de las 11 algún familiar pasaría por la consulta para que el médico hiciese visita a domicilio- la hora a la que debías presentarte allí. Según lo bueno que fueses esperabas más o menos, pero el sistema funcionaba relativamente bien.

Al sistema anterior se añadió un sistema de avisos propio de pueblo: Se trataba de localizar unas cuantas posiciones por delante en la fila de espera a algún conocido que cuando abandonase la consulta pudiese pasar por tu casa o llamarte por teléfono al llegar a la suya. De ese modo la espera se reducía drásticamente.

El sistema se fue perfeccionando con nuevas tecnologías, como el sobre: Los pacientes que estaban siguiendo un tratamiento de larga duración tenían una ficha (una cartulina de las que se compran en cualquier papelería) que introducían en un sobre junto con los "cartoncillos", es decir, un trozo del envase del medicamento, de aquellos tratamientos que se le habían acabado. El médico recogía los sobres del buzón que se había dispuesto para ello y, una vez terminaba de atender a todos los pacientes que habían acudido, extendía las recetas y las guardaba en el sobre que el paciente podía recoger el día siguiente en la ventanilla del centro de salud.

Si a todo lo anterior añadimos que las farmacias solían (y suelen) adelantar los medicamentos a estos pacientes, conservando el código de barras hasta que el enfermo puede llevar la receta, el resultado no dista mucho de la nueva y mejorada Receta Electrónica. Y no quiero que se me malinterprete, ni restar valor al esfuerzo que ha supuesto la implantación de esta tecnología. Por supuesto la Receta Electrónica aporta más ventajas al sistema y además le da un marco legal y un protocolo controlado que podrá evitar muchos problemas. Lo único que pretendo afirmar es que en muchas ocasiones la innovación tecnológica parece llegar tarde y ser, más que parte de un proceso real de innovación, la aplicación de la tecnología a un mecanismo previamente existente.

Las farmacias que conozco están teniendo auténticos problemas para implantar los mecanismos de Receta Electrónica, el DIRAYA se ha hecho tristemente famoso por los fallos y caídas que ha sufrido y que en ocasionas han dejado a los servicios de salud de Andalucía fuera de funcionamiento durante horas, y cuando deberíamos estar hablando de un sistema global (no nacional) distribuido (es decir, no centralizado en un único servidor sino repartido a lo largo de distintos centros hospitalarios) de gestión de historiales médicos y tratamientos y, en un momento en que el DNI electrónico (que todavía no es tampoco una realidad) debería ser más que suficiente para identificar a un paciente en la farmacia o el ambulatorio y poder comprobar si en efecto tiene derecho a la asistencia que solicita, la mayor innovación a este nivel de la que podemos hacer alarde en España es una tecnología que repite de un modo más correcto algo que se hacía en mi pueblo hace 12 años. Personalmente creo que es el momento de detenerse y pensar si es el miedo al fracaso el que nos impulsa a avanzar tan despacio, si es una insuficiente inversión en I+D, si es la falta de apoyo a las Universidades, cuna histórica del conocimiento y la innovación, o si es una necesidad de apuntarse el mayor número de tantos políticos a bajo precio. Yo apostaría por todas ellas en mayor o menor medida, y por algunas más que seguro que a cualquiera se le ocurren.

intelligenia

Diversos estudios clínicos y de laboratorio han aportado pruebas de que el consumo de cacao, especialmente presente en el chocolate negro, tiene efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular. (more…)