Sanidad

Ana Belén García Ruano 

El cáncer de próstata es el segundo cáncer más común en los hombres, después del cáncer de piel, y la segunda causa principal de muerte por cáncer en los hombres, después del cáncer de pulmón.

Los avances en la inmunología celular y molecular han proporcionado enormes adelantos en el conocimiento de las interacciones entre tumores y células inmunes permitiendo el planteamiento de nuevas terapias inmunológicas. Es conocido que la transformación maligna de las células humanas podría estar asociada a la aparición de antígneos asociados al tumor (TAA) y el conocimiento de las bases moleculares por las cuales lo linfocitos T citotóxicos (CTL) reconocen estos antígenos nos ha permitido obtener una estrategia efectiva para su reconocimiento. Por otra parte los modelos animales nos han permitido conocer como el sistema inmune reconoce a las células tumorales y erradica el tumor. Estos estudios muestran como las células T CD8 juegan un papel crucial ya que son capaces de reconocer a los TAA y erradicar el tumor in vivo. Los CTL reconocen fragmentos peptídicos de unos 8-10 aa procedentes de proteínas celulares. Estas proteínas son degradadas en el citoplama por el proteosoma en pequeños péptidos que serán transportado al retículo endoplásmico donde se unirán a las moléculas HLA de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). El complejo formado por el péptido más el antígneo MHC de clase I es transportado después a la superficie de la célula para la presentación a los linfocitos T CD8+. En la interacción entre la célula tumoral y los CTL intervienen otras células inmunes como son las células T helper y las células presentadoras de antígenos (APC). Las ACP presentan coestimuladores que pueden proporcionar las señales necesarias para la diferenciación de las células CD8+ en CTL antitumorales, y además expresan moléculas de clase II del MHC que pueden presentar antígenos tumorales internalizados y activar también a las células CD4+ colaboradoras las cuales a su vez pueden secretar factores estimuladores que aumentan la respuesta de los CTL frente a los ATT. Las células T CD4+ juegan un papel importante en la respuesta inmune antitumoral no sólo modulando la respuesta de las células T y B sino también actuando directamente sobre las APC a través de la interacción CD40-CD40L o por la activación de mactrófagos mediante la producción de citoquinas activadoras.

El papel que desempeña el sistema inmune en el control de los tumores fue propuesto inicialmente por Thomas y Burnet en 1957, con la teoría de la "vigilancia inmunológica". Esta teoría postula que el sistema inmune puede reconocer y destruir las células malignas que se generan continuamente en el organismo. Esta hipótesis fue abandonada por la falta de evidencias experimentales que la sustentaran. Sin embargo años más tarde se confirmó esta teoría y se postuló que podía formar parte del proceso general de "inmunoedición del cáncer". Este término describe más apropiadamente la doble acción  que realiza el sistema inmune que no sólo protege sino que también esculpe las enfermedades neoplásicas. La inmunoedición del cáncer se concibe como resultado de tres procesos: eliminación, equilibrio y escape. La inmunovigilancia ocurre durante el proceso de eliminación, mientras que la selección de las variantes tumorales ocurre durante el proceso de equilibrio. Esto puede a la larga llevar al escape y a la aparición de los primeros síntomas clínicos del cáncer. 

Uno de los mecanismos de escape tumoral ocurre por alteraciones en la maquinaria de procesamiento y presentación del antígeno. El reconocimento de las células tumorales por los CTL requiere la presentación al receptor de las células T (TCR) de péptidos derivados de TAA en asociación a antígneos HLA de clase I. Defectos tanto en la expresión de TAA como en las moléculas HLA de clase I pueden producir el escape inmunológico de las células tumorales al reconocimento de los CTL.

Nuestro objetivo es estudiar la expresión de antígenos MHC en líneas tumorales de cáncer prostático y el mecanismo molecular causante de las posibles alteraciones fenotípicas. Nuestro trabajo podría ser de utilidad para conocer como escapa el tumor al sistema inmune e idear así un adecuado tratamiento con inmunoterapia, además conociendo el mecanismo molecular que lleva a la exprésión de cada uno de los fenotipos HLA alterados se podría intentar paliar este defecto molecular restaurando la expresión normal de las moléculas HLA en superficie.

Por Marién Cobo.

La terapia génica es una alternativa muy interesante ya que existen muchas enfermedades incurables con los métodos existentes. Pero este tipo de terapia tiene un éxito limitado aun, ya que existen todavía muchos aspectos en cuanto a seguridad biológica y eficiencia, que hay que mejorar para su aplicación en clínica.Todo esto persigue la producción de expresión de un gen o genes que se hayan alterados en una patología concreta, para o bien restaurar la expresión normal de un gen mutado o bien para expresar gen/es terapéutico/s que impidan la progresión de la enfermedad. Para ello se introduce el gen terapéutico (transgen) dentro de un vector viral, el cual ha sido manipulado para la integración del transgen en el genoma de la célula diana eliminado aquellos genes virales que puedan comprometer la seguridad biológica del sistema viral usado.

De todos los tipos de vectores virales, los lentivirales basados en el HIV-1, poseen una eficiencia y seguridad biológica mejor que el resto, pero aun así presentan problemas que hay que eliminar para poder ser usados terapéuticamente. Otro problema existente es la expresión ectópica del transgen, la cual podría producir efectos tóxicos. Por ello un punto importante a estudiar es la introducción en el vector de un promotor tejido específico.

El Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) es una inmunodeficiencia primaria ligada al cromosoma X causada por mutaciones en el gen was el cual codifica para la proteína WASp, involucrada en la integración de señales extracelulares con reordenación del citoesqueleto de actina. La expresión de WASp es exclusiva de tejido hematopoyético, por ello en nuestro modelo usamos el promotor proximal de was.

Actualmente existen tratamientos paliativos de la enfermedad, como la administración de antibióticos y de inmunoglobulinas, transfusión de plaquetas para evitar hemorragias, o la extirpación del bazo, lo que conlleva un aumento en las infecciones. Otro procedimiento sería el transplante de médula ósea de donante HLA idéntico dentro d e los primeros 5 años de vida del paciente, con las complicaciones que ello conlleva, por ello la terapia génica es una estrategia terapéutica en proceso de estudio.

La terapia génica de WAS requiere la transducción de células hematopoyéticas pluripotenciales (HSCs), obtenidas por selección positiva de CD34+, las cuales serán transducidas con los diferentes vectores modelo creados por nuestro grupo, para intentar desarrollar células productoras estables de la proteína WASp.

En mi grupo de investigación buscamos mejorar estos vectores mediante:

* Desarrollo de un vector con sistema de seguridad activa (VSSA), el cual permita la expresión del gen terapéutico y la destrucción inducibles de estas células si apareciesen efectos secundarios indeseables.
* Construcción de vectores lentivirales específicos de tejido hematopoyético para la expresión del transgen de manera estable y segura.
* Desarrollo de vectores de utilidad clínica para terapia génica del Síndrome de Wiskott-Aldrich.

 

EVA SÁNCHEZ TOMÉ

Mi anterior post: Apoptosis, necrosis, autofagia y literatura tenía un sabor final amargo.

Puede parecer que detrás de cada una de las citas literarias que allí incluía no quedaba nada, salvo tristeza.

La investigación en ciencias biomédicas es otra cosa: Detrás de la última frase, detrás de la última palabra de cada publicación, detrás de la última palabra de cada artículo científico importante queda casi todo por hacer y por decir. Esto es así porque en ciencia los saberes son resultado de las experiencias; y el progreso de la medicina, cada vez más compresivo, surge de experimentos que llevan al investigador desde la molécula hasta los seres vivos a través de organizaciones jerárquicas de macromoléculas, organelas, células, tejidos y órganos, de creciente complejidad. De ello, el conocimiento individual debe ser cambiante y progresivo. Las ciencias médicas son así una obra que no tiene solución de continuidad y cuya evolución ayuda a conseguir, y transmitir, el conocimiento y a tratar y cuidar las enfermedades. Por eso, a sabiendas de la enorme dificultad que es avanzar en ciencias biomédicas, este post lo quiero terminar con una cita literaria que evite la sensación de amargura:

Dice Luis García Montero

"Gloria a los sueños que vuelven a caminar aun que parezcan derrotados, gloria a las bellas ilusiones que saben hacerse humanas, para caerse, para volver a levantarse, para dar vueltas en el universo mezclando su destino con la tierra"

Piia Halmi

Los linfocitos son las únicas células de mamíferos que usan los reordenamientos de ADN como una parte integral de su programa de desarrollo. El desarrollo procede a través de una serie de estadios de diferenciación. Estos estadios de la diferenciación implican la activación y el silenciamiento de los reordenamientos V(D)J en los genes de TCR (T-cell receptor) y inmunoglobulina, como la activación y el silenciamiento de otros genes importantes para la identidad de la célula. La recombinación V(D)J ensambla los genes codificando los receptores de antígenos, inmunoglobulinas, y TCRs según los programas definidos de desarrollo en los linfocitos B y T inmaduros. La recombinación V(D)J inicia a través de la actividad de las proteínas RAG (recombination activating gene) 1 y 2, las cuales son específicas en los linfocitos inmaduros y son responsables de las roturas de doble cadena entre los segmentos génicos para recombinarse. Después, las proteínas responsables de reparación génica non-homóloga ligan las roturas para generar uniones de VDJ codificantes y círculos extracromosomales no-codificantes.

La regulación de la barrera de cromatina en la recombinación V(D)J; Los elementos Cis en el sistema inmune pueden dirigir la expresión génica y el proceso de reordenamiento génica para generar diversidad de los receptores. A través de las interacciones con los factores trans-acting, estas secuencias complejas (enhancers) forman maquinas moleculares (enhanceosomas) que tienen una localización central en el locus del receptor de antígeno. Enhancers probablemente sirven como sitios de nucleación que eventualmente transmiten una secuencia de eventos estructurales que ocurren durante la transcripción y reordenamiento: metilación de ADN y modificaciones de histona, abertura de cromatina, yuxta-posicionamiento de los segmentos V, J y D, y finalmente, las reacciones de la recombinación.

El objetivo del proyecto es estudiar los mecanismos moleculares para establecer los programas de la diferenciación celular a través el silenciamiento de expresión génica hereditario. El proyecto se centra en los estudios de la regulación de la expresión génica de los genes TCR durante la diferenciación de los linfocitos T como un modelo de la expresión génica estrictamente regulada durante el desarrollo. El proyecto intenta entender los mecanismos moleculares que controlan la expresión génica en el complejo locus TCR α/δ por los enhanceosomas Eα y Eδ en nivel molecular y celular. Un estudio detallado sobre como ensamblaje y desensamblaje ordenada de las enhanceosomas ocurre durante el desarrollo de las células T es esencial para entender los mecanismos moleculares que controlan la recombinación V(D)J y la expresión génica a largas distancias en los genes TCR.

por: Rafael Carretero Coca 

 Las moléculas HLA (o MHC) de clase I tienen por función la presentación de péptidos intracelulares al sistema inmune. Los humanos disponemos de hasta 6 tipos diferentes de moléculas HLA, 3 genes con 2 alelos cada uno. Cada uno de estos alelos va a tener una especificidad por los diferentes péptidos única. También existe el HLA II, pero esta solo en algunos tipos celulares (células presentadoras de antígenos) y no tiene tanta relación con el cáncer

            Esta presentación de péptidos es muy importante para que el sistema inmune pueda reconocer proteínas anómalas en el interior de la célula (como proteínas virales o del cáncer), ya que es el único sistema que tiene de saber que hay en el interior de las células.

            Se sabe que los tumores tienden a perder la expresión de HLA, se cree que ésta pérdida de HLA le sirve al tumor como método de escape del sistema inmune. Se puede perder desde un alelo a todo el HLA, dependiendo del tipo de tumor. La pérdida de todo el HLA impide la expresión total de antígenos intracelulares, pero HLA también es un potente inhibidor de las células NK, por lo que los tumores que no expresen nada de HLA van a ser atacados por estas células. Esto hace que la mayoría de los tumores solo pierdan algunas moléculas HLA, preferentemente aquellas que mejor reconocen el peptido tumoral. La pérdida de HLA puede ser una de las causas por las que los tratamientos inmunoterápicos contra el cáncer no están dando los resultados esperados.

            Los tratamientos inmunoterápicos intentan activar al sistema inmune presentandole un péptido tumoral. Nosotros creemos que la activación contra el péptido tumoral no sirve de nada si la célula transformada ha perdido el mecanismo de expresión de los antígenos intracelulares.

            En el proyecto de tesis vamos a analizar la expresión de HLA en tumores de pacientes sometidos a inmunoterapia y vamos a estudiar si existe relación entre la expresión de HLA y el éxito en la inmunoterapia. El objetivo es establecer un protocolo de selección de los pacientes que pueden ser sometidos a inmunoterapia, seleccionando otro tipo de terapias para aquellos pacientes con tumores en los que se ha perdido alguna molécula HLA de forma irreversible.

          La literatura que recojo en este artículo puede parecer dramática, áspera, excesiva y quizás cruel.

          Las células proliferan, las células se renuevan, las células se mueren. Sabemos que en los organismos multicelulares la proliferación celular se controla y que sus desajustes conducen a situaciones anormales que, en los seres humanos, asociamos con enfermedades diversas.

       Si crecimiento de los organismos vivos nos parece un fenómeno fisiológico que conocemos y admiramos, el entender que los adultos dejan en algún momento de crecer, y permanecen, más o menos, estables en su tamaño, no nos parece de tan fácil comprensión.

       Simplificando al máximo diríamos que un balance entre los procesos de proliferación y de muerte celular explica esa situación de equilibrio. Y aquí es donde intervienen, junto a la palabra proliferación, las palabras apoptosis, necrosis y autofagia.

        La proliferación de las células se inicia por la duplicación exacta de los contenidos de las mismas, para proceder después a dividirse en dos células idénticas a las progenitoras. Este es un proceso precisa, y preciosamente, determinado por el código genético celular. Por apoptosis entendemos un tipo de muerte celular programada en el que mediante un conjunto de reacciones bioquímicas se avanza irreversiblemente hacia la muerte de la célula. La apoptosis es un fenómeno biológico fundamental, permanente, dinámico e interactivo. Existen mecanismos pro- o anti-apoptóticos, regulados genéticamente, que actúan de forma activa (consumiendo energía) y equilibrada. La apoptosis, necesaria para evitar la sobreproducción celular, es ordenada y silenciosa y parece no producir reacción tisular. La necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que, sin necesidad del consumir energía, ocurre como consecuencia de la destrucción progresiva de la estructura celular con alteraciones definitivas e irreversibles de su función. Finalmente, la autofagia es un proceso que permite a las células secuestrar contenidos citoplasmáticos dañados para, a través de la formación de vesículas, dar origen junto a los lisosomas al complejo de fusión denominado “autofagosoma”. El resultado es la degradación de las estructuras, y de las proteínas, dañadas para permitir a la célula la supervivencia.

      Y ahora viene la literatura. Sin más. Que no nos asuste.

      Dice José Saramago: Nosotros, personas, somos frágiles, pero en verdad tenemos que ayudar en nuestra propia muerte. Es quizás una cuestión de honor nuestra: No quedarnos así, entregados.

       Dice Thomas Mann: ¿Que es el suicidio, una muerte voluntaria?. Nadie muere voluntariamente. El abandonar la vida y entregarse a la muerte ocurre siempre por debilidad y la debilidad es siempre consecuencia de una enfermedad del cuerpo, del espíritu o de ambos. No se muere uno antes de haberse conformado con la idea.

       Dice Cesare Pavese: El suicidio es un modo de desaparecer, se comete tímidamente, silenciosamente, anonadadamente, no es un hacer, es un padecer.

       Dice Cesare Pavese: Vendrá la muerte necesariamente, por causas ordinarias, infalible tan verdad es que vendrá. ¿Porqué no se busca la muerte voluntaria que sea una afirmación de libre elección?, que exprese algo en vez de dejarse simplemente morir.

       Dice Franz Kafka: Si yo muriese próximamente, o si perdiese por completo la capacidad de vivir- esa posibilidad es grande porque en las últimas dos noches he expectorado mucha sangre- puedo decir que soy yo quien me he desangrado a mi mismo.

         Nos queda la comparación y la pregunta:

        El salto que hago, desde la biología de la renovación y la muerte celular, a la literatura para colocar, aquí, frases de unos escritores de asombrosa calidad: ¿es tan brutal como la que, ocasionalmente, descuidadamente, o con intención, se hace al divulgar resultados de investigación básica pretendiendo, tras enfrentarlos con la realidad de las enfermedades o con los intereses sociales, explicar algo?.